專家點(diǎn)評(píng) | 3篇Nature1篇Nat Immuno揭示調(diào)控耗竭CD8+T細(xì)胞的關(guān)鍵因子 |
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2020-06-15 |
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?????? 來(lái)源：小飛飛?BioArt
?????? 急性感染中，CD8+初始T細(xì)胞在接受抗原刺激之后，可分化為CD8+效應(yīng)T細(xì)胞（effector CD8+ T cells, TEFF）。如果抗原被清除，一部分的TEFF會(huì)持續(xù)存在，形成長(zhǎng)壽的可以自我更新的記憶T細(xì)胞（memory CD8+ T cells,?TMEM），以對(duì)再次感染產(chǎn)生快速的免疫反應(yīng)。相反，在慢性感染或者腫瘤中，抗原持續(xù)存在，初始T細(xì)胞的分化將會(huì)變得不一樣，T細(xì)胞會(huì)分化為耗竭T細(xì)胞（exhausted CD8+ T?cells,?TEX）【1】。TEX可限制部分病原體感染或者腫瘤免疫反應(yīng)，來(lái)限制免疫介導(dǎo)的病理?yè)p傷，但這種限制性功能的結(jié)果往往是疾病的持續(xù)進(jìn)展或惡化【2】。在小鼠和人的許多慢性感染和腫瘤中，T細(xì)胞耗竭是一個(gè)比較普遍的特征。TEX也成為腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制治療中的一個(gè)主要靶標(biāo)。
?????? TEX的特征包括，炎癥細(xì)胞因子（IL-2,TNF,IFNγ）產(chǎn)生減少，表達(dá)較高水平的抑制性受體（PD-1,LAG3,TIGIT等），代謝的改變，受損的擴(kuò)增和存活能力等【1】。同時(shí)TEX也表現(xiàn)出不同的轉(zhuǎn)錄水平的變化，對(duì)幾種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的使用都和效應(yīng)T細(xì)胞有明顯區(qū)別。此外，文獻(xiàn)報(bào)道與TEFF和TMEM相比，TEX有大約6000個(gè)不同的染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域【3】?？梢?jiàn)，TEX不僅僅是TEFF或者是TMEM的一種狀態(tài)，而是一類不同的細(xì)胞亞群。但是，起始TEX分化發(fā)育以及其表觀遺傳水平和轉(zhuǎn)錄水平變化的具體機(jī)制還有待研究。
?????? 胸腺細(xì)胞選擇相關(guān)HMG盒蛋白（Thymocyte selection-associated HMG box protein,TOX）是細(xì)胞核DNA結(jié)合蛋白，也是HMG盒蛋白超家族（high-motility group box superfamily）成員之一，以結(jié)構(gòu)依賴而非序列依賴的方式與核DNA結(jié)合【4】。已有文獻(xiàn)可知，TOX對(duì)胸腺CD4+T細(xì)胞發(fā)育，NK細(xì)胞發(fā)育以及固有淋巴細(xì)胞發(fā)育都有重要作用【5】。但是其在慢性感染或腫瘤中耗竭CD8+T細(xì)胞中的作用還未知。
?????? 2019年6月17日，Nature以及Nature?Immunology雜志同時(shí)發(fā)表四篇相關(guān)文章，講述了TOX對(duì)CD8+耗竭T細(xì)胞分化發(fā)育的重要作用及其分子機(jī)制。BioArt現(xiàn)整理如下，并特別邀請(qǐng)了從事相關(guān)工作的權(quán)威專家、清華大學(xué)免疫所董晨教授進(jìn)行了點(diǎn)評(píng)。
?????? 第一篇是來(lái)自Department of Systems Pharmacology and Translational Therapeutics, Philadelphia, PA, USA的E. John Wherry團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表的題為TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion的Article形式長(zhǎng)文文章，發(fā)現(xiàn)慢性感染中，TOX對(duì)TEX的分化形成至關(guān)重要，可以從轉(zhuǎn)錄水平和表觀遺傳水平上啟動(dòng)并主導(dǎo)TEX的分化發(fā)育，并對(duì)其中的具體機(jī)制做了研究。
?????? 首先研究人員利用LCMV急性感染（Armstrong; Arm）和慢性感染模型（Clone 13; Cl-13），分析感染以后病毒特異性CD8+T細(xì)胞（TEFF，TMEM和TEX）轉(zhuǎn)錄水平數(shù)據(jù)的差異，發(fā)現(xiàn)感染6天以后，TEFF，TMEM和TEX基因表達(dá)有較大的差異，其中Tox是差異表達(dá)最大的基因。同時(shí)ATAC-Seq測(cè)序表明，與TEFF相比，TEX中Tox?基因座染色質(zhì)開(kāi)放性(chromatin accessibility)增加。這些數(shù)據(jù)表明TOX或可在TEX分化中起重要調(diào)控作用。
?????? 隨后研究人員發(fā)現(xiàn)，Cl-13感染之后4天開(kāi)始，TOX蛋白表達(dá)量就明顯增加，感染后5天80%?LCMV特異性P14 CD8+ T?細(xì)胞有較高水平TOX表達(dá)，且這種高表達(dá)可持續(xù)200天以上。與之相反的是，在急性感染中，盡管TOX在TEFF反應(yīng)起始有表達(dá)，感染5-6天后達(dá)到高峰，但只有低于25%TEFF有TOX表達(dá)，且表達(dá)量相對(duì)較低，感染8-15天之后，表達(dá)量降低到基線水平。在Cl-13感染中TOX表達(dá)與T細(xì)胞耗竭相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子TCF1和Eomes表達(dá)正相關(guān)，同時(shí)TOX+細(xì)胞也高表達(dá)抑制性受體PD-1, TIGIT, LAG3, 和?CD160等。由此可見(jiàn)，高水平持續(xù)性TOX的表達(dá)和T細(xì)胞耗竭密切相關(guān)。
?????? 為進(jìn)一步研究TOX在TEX中作用，研究人員利用TOX Flox/Flox?CD4Cre P14小鼠在P14T細(xì)胞中敲除TOX。慢性感染中，與WT?P14T細(xì)胞的持續(xù)存在相比，TOX敲除P14T細(xì)胞在起始階段可產(chǎn)生反應(yīng)，但隨后數(shù)量大幅減少，且不能持續(xù)到感染后15天。但在急性Arm?LCMV感染中，TOX敲除P14T細(xì)胞可以產(chǎn)生正常的反應(yīng)，發(fā)育成為TEFF和TMEM。因此TOX敲除的初始T細(xì)胞并不是影響CD8+T效應(yīng)和記憶細(xì)胞的分化，而是導(dǎo)致TEX特異性的缺失。慢性感染中，TOX敲除細(xì)胞表達(dá)更低水平的PD-1, CD160, LAG3, 和TIGIT，相反2B4和TIM3表達(dá)增高，這也與之前文獻(xiàn)報(bào)道在Cl-13感染中，PD-1和TIM3表達(dá)呈負(fù)相關(guān)相一致。TOX缺失也提高了T細(xì)胞的功能，研究人員發(fā)現(xiàn)與WT相比，TOX缺失腫瘤特異性T細(xì)胞對(duì)腫瘤具有更強(qiáng)的抗腫瘤能力。TEX的產(chǎn)生和穩(wěn)定需要TCF1，T-bet和Eomes不同轉(zhuǎn)錄因子在各個(gè)發(fā)育階段的作用。TOX的缺失使Eomes表達(dá)減少，但不影響T-bet的表達(dá)。慢性感染中，TOX缺失使得TEX中TCF1表達(dá)幾乎完全消失。但在急性感染中，TOX缺失不影響TCF1在初始T細(xì)胞和TMEM中的表達(dá)。對(duì)Cl-13慢性感染第8天WT和TOX敲除P14T細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄水平測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，TOX的缺失，會(huì)上調(diào)許多TEFF樣基因（Klrg1, Gzma, Gzmb, Cx3cr1, Zeb2?和?Prf1等）而下調(diào)Pdcd1?和Cd160?以及其他和TEX祖細(xì)胞相關(guān)的基因如Myb, Il7r, Cxcr5, Slamf6, Lef1,?和?Tcf7等?？傊@些數(shù)據(jù)表明，慢性感染中，TOX通過(guò)促進(jìn)耗竭相關(guān)基因表達(dá)抑制效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)從而促進(jìn)TEX的產(chǎn)生。
?????? 隨后研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TOX在CD8+T細(xì)胞上的表達(dá)主要受到鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin）介導(dǎo)的信號(hào)調(diào)控，而calcineurin信號(hào)通路主要由NFAT蛋白家族的介導(dǎo)，Nfatc1 (NFAT2)在TEX中的表達(dá)和在TEFF和TMEM中的不同，因此研究人員關(guān)注NFAT2。NFAT2敲除P14T細(xì)胞在Cl-13慢性感染中，不能表達(dá)TOX，與TOX敲除P14T細(xì)胞表型類似，NFAT2缺失T細(xì)胞不能產(chǎn)生TEX前體細(xì)胞，相反產(chǎn)生KLRG1表達(dá)升高，PD-1和TCF1表達(dá)降低的TEFF樣細(xì)胞。Cl-13慢性感染后3-7天，使用calcineurin抑制劑FK506也可產(chǎn)生NFAT2敲除類似結(jié)果。在NFAT2敲除P14T細(xì)胞中利用逆轉(zhuǎn)錄病毒過(guò)表達(dá)TOX可以恢復(fù)PD-1和其他抑制性受體的表達(dá)，增加Eomes和TCF-1的表達(dá)?？梢?jiàn)，此感染階段，calcineurin和NFAT2對(duì)于TOX的誘導(dǎo)是必須的，且TOX是calcineurin和NFAT2重要下游分子。但慢性感染25-29天之后，使用FK506抑制NFAT2信號(hào)，不會(huì)影響TOX的表達(dá)以及下游PD-1和Eomes的表達(dá)。這表明，盡管TOX的起始誘導(dǎo)表達(dá)需要NFAT2，但在起始表達(dá)建立之后，TOX的表達(dá)和TOX依賴的TEX分化卻不依賴于calcineurin信號(hào)。
?????? 之后，研究人員檢測(cè)TOX是否是誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭的充分條件，將逆轉(zhuǎn)錄病毒過(guò)表達(dá)TOX的P14T細(xì)胞輸入到LCMV Arm感染小鼠中，流式檢測(cè)以及RNA-Seq測(cè)序都表明TOX過(guò)表達(dá)使得T細(xì)胞向TEX方向分化而阻止其向TEFF和TMEM發(fā)育。
?????? 隨后研究人員分析TOX對(duì)TEX表觀遺傳水平的影響。對(duì)LCMV Cl-13感染第8天P14T細(xì)胞ATAC-Seq發(fā)現(xiàn)TOX的缺失可以引起基因組約4000個(gè)區(qū)域染色質(zhì)開(kāi)放性的改變，增加了TEFF相關(guān)基因位點(diǎn)的染色質(zhì)開(kāi)放性而降低了TEX相關(guān)基因的染色質(zhì)開(kāi)放性。為進(jìn)一步探究TOX影響TEX表觀遺傳的機(jī)制，研究人員利用免疫共沉淀和質(zhì)譜分析尋找TOX的結(jié)合蛋白。分析發(fā)現(xiàn)參與到組蛋白H4和H3乙?；揎椀腍BO1復(fù)合物是TOX的主要結(jié)合蛋白，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)TOX和其他多種染色質(zhì)重塑蛋白可相互作用。
?????? 總之，本研究發(fā)現(xiàn)TOX是TEX分化發(fā)育的主要調(diào)控分子，可以從轉(zhuǎn)錄水平和表觀遺傳學(xué)水平上啟動(dòng)并主導(dǎo)TEX的分化發(fā)育，且發(fā)現(xiàn)了TEX中TOX上下游調(diào)控的具體通路。
?????? 第二篇文章是來(lái)自德國(guó)Technical University of Munich的Dietmar Zehn及其合作者Robert Thimme，?Benjamin Youngblood團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表的題為TOX reinforces the phenotype and longevity of exhausted T cells in chronic viral infection的Letter形式文章。
?????? 與第一篇文章相似，這篇文章在小鼠和人中發(fā)現(xiàn)TOX對(duì)于耗竭T細(xì)胞的產(chǎn)生具有重要作用。該研究團(tuán)隊(duì)也利用LCMV急性和慢性感染小鼠模型發(fā)現(xiàn)，與TEFF相比，TOX特異性在TEX中高表達(dá)，且其表達(dá)和PD-1呈正相關(guān)。在人慢性丙肝病毒（HCV）感染患者中，也發(fā)現(xiàn)了TOX表達(dá)的增高并和PD-1表達(dá)相關(guān)。為進(jìn)一步探究TOX和TEX的關(guān)系，研究人員在T細(xì)胞中條件性敲除Tox?5號(hào)外顯子（Tox?），移除了Tox核轉(zhuǎn)運(yùn)序列和2/3的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域。
?????? 在LCMV慢性感染中，與WT相比，Tox? T細(xì)胞有更低的PD-1表達(dá)和更高的的KLRG1表達(dá)。對(duì)WT 和Tox? LCMV-特異性?CD8+ T細(xì)胞進(jìn)行Next generation sequencing?(NGS)測(cè)序，結(jié)果也表明TOX調(diào)控耗竭相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。通過(guò)體內(nèi)LCMV感染實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)TOX的表達(dá)可以減緩效應(yīng)T細(xì)胞引起的病理?yè)p傷。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)Tox? P14T細(xì)胞在慢性感染中會(huì)過(guò)早死亡，但在急性感染或者混合感染中，Tox? P14T細(xì)胞可產(chǎn)生正常的免疫反應(yīng)。表觀遺傳學(xué)水平上，研究團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)TOX可以調(diào)控耗竭相關(guān)程序，從而使細(xì)胞處于功能障礙狀態(tài)?？傊?，本文也證明了慢性感染過(guò)程中，TOX對(duì)于耗竭T細(xì)胞的產(chǎn)生分化都具有重要調(diào)控作用。
?????? 第三篇文章是來(lái)自Memorial Sloan Kettering Cancer Center 和Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences的Mary Philip和Andrea Schietinger團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表的題為TOX is a critical regulator of tumour-specific T cell differentiation的Letter形式文章，闡述了TOX在調(diào)控腫瘤特異性T細(xì)胞（tumor-specific T?cell ,TST）功能障礙方面的重要作用。
?????? 本文發(fā)現(xiàn)，TOX在功能障礙的腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞中高表達(dá)，且TOX的表達(dá)需要慢性的TCR刺激和NFAT的激活。在體外效應(yīng)T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)TOX可在轉(zhuǎn)錄水平上誘導(dǎo)出耗竭相關(guān)變化。相反，TST中TOX的缺失，則會(huì)使耗竭相關(guān)轉(zhuǎn)錄變化消失，也不會(huì)上調(diào)抑制性受體的表達(dá)。盡管TOX缺失的TST有正常的“非耗竭”免疫表型，但他們?nèi)匀惶幱诠δ苷系K狀態(tài)，這表明在功能障礙TST中，對(duì)抑制性受體的調(diào)控和效應(yīng)功能的缺失是不相關(guān)聯(lián)的。此外，在腫瘤中，TOX缺失CD8T細(xì)胞不能夠正常分化發(fā)育，但在急性感染中，其可以正常產(chǎn)生免疫反應(yīng)分化為效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞?？傊疚谋砻?，在慢性抗原刺激下（腫瘤或慢性感染中）TOX是特異性調(diào)控功能障礙T細(xì)胞分化的重要分子。
?????? 第四篇文章是來(lái)自National Institutes of Health（NIH）的Tuoqi Wu，Pamela L. Schwartzberg以及John J. O’Shea團(tuán)隊(duì)在Nature?Immunology上發(fā)表的題為Single-cell RNA-seq reveals TOX as a key regulator of CD8+ T?cell persistence in chronic infection的文章。
?????? 本文利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，檢測(cè)急性和慢性LCMV感染中病毒特異性CD8+T細(xì)胞群的異質(zhì)性。測(cè)序結(jié)果表明，急慢性感染中CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄水平差異在CD8+T細(xì)胞反應(yīng)峰之前就已經(jīng)出現(xiàn)。盡管兩亞群細(xì)胞都表達(dá)Tcf7相關(guān)基因模組，但慢性感染中的祖細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞富集表達(dá)Tox相關(guān)基因模組，從而和記憶前體細(xì)胞有較大差異。表觀遺傳學(xué)檢測(cè)表明，慢性感染中，祖細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞也具有獨(dú)特的表觀遺傳學(xué)特征，Tox相關(guān)基因具有更高的表觀遺傳活性。此外，LCMV慢性感染中，TOX可以維持病毒特異性CD8+T細(xì)胞的長(zhǎng)期存活，相反，TOX的缺失會(huì)導(dǎo)致祖細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞亞群的缺失影響抗病毒CD8+T細(xì)胞的存活?？傊疚耐ㄟ^(guò)單細(xì)胞測(cè)序和表觀遺傳學(xué)檢測(cè)表明，慢性病毒感染中，祖細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞受到和記憶前體細(xì)胞不同的轉(zhuǎn)錄水平和表觀遺傳水平的調(diào)控，其中TOX在其中起著重要作用。
?????? 以上研究系統(tǒng)而又詳細(xì)地闡述了慢性感染以及腫瘤過(guò)程中，TOX對(duì)耗竭CD8+T細(xì)胞分化發(fā)育的調(diào)控及其具體分子機(jī)制。這些結(jié)果也表明：第一，TOX的表達(dá)以及其控制的分子事件可以作為一種標(biāo)志，能夠幫助我們更準(zhǔn)確地檢測(cè)評(píng)估TEX；第二，這一系列研究發(fā)現(xiàn)了調(diào)控耗竭T細(xì)胞的關(guān)鍵分子TOX，對(duì)TOX調(diào)控也可改變TEX細(xì)胞表型，或可用于未來(lái)腫瘤免疫治療；第三，這些數(shù)據(jù)也表明TEX是和TEFF與TMEM不同的細(xì)胞亞群，并為這種分群分化提供了相應(yīng)的分子機(jī)制支持。
專家點(diǎn)評(píng)
郭心怡、董晨（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、清華大學(xué)免疫研究所）
?????? T細(xì)胞耗竭是T細(xì)胞處于抗原長(zhǎng)期刺激下出現(xiàn)細(xì)胞因子逐漸喪失、高表達(dá)抑制性受體、代謝改變、增殖潛力和生存能力下降等特征的過(guò)程。耗竭T細(xì)胞是針對(duì)癌癥病人的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的主要靶細(xì)胞群。2016年底，Nicholas Haining、Nir Yosef兩課題組合作，與E. John Wherry課題組分別報(bào)道了耗竭T細(xì)胞區(qū)別于記憶T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的表觀遺傳組特征，指出表觀遺傳的改變對(duì)耗竭T細(xì)胞狀態(tài)的維持具有重要作用【6,7】。然而在T細(xì)胞耗竭過(guò)程中參與轉(zhuǎn)錄組及表觀基因組變化的調(diào)控機(jī)制并不完全清楚。
?????? 2019年6月17日Nature在線發(fā)表的三篇文章和Nature?Immunology在線發(fā)表的一篇文章共同闡述了TOX基因作為一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因子如何參與在慢性病毒感染和癌癥中的T細(xì)胞耗竭過(guò)程。這四項(xiàng)研究一致發(fā)現(xiàn)，TOX的高表達(dá)與多個(gè)抑制性受體的高表達(dá)、TCF1的低表達(dá)相關(guān)；TOX的表達(dá)受NFAT正向調(diào)控。TOX表達(dá)即可誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞呈現(xiàn)出耗竭T細(xì)胞的主要特征，且TOX的表達(dá)在LCMV、HCV或在一個(gè)自發(fā)性肝癌模型的抗原特異耗竭T細(xì)胞形成其特殊的轉(zhuǎn)錄組及表觀遺傳組特征中起到關(guān)鍵的調(diào)控作用，而與記憶T細(xì)胞或效應(yīng)T細(xì)胞的形成過(guò)程無(wú)關(guān)，從而進(jìn)一步暗示了耗竭T細(xì)胞是一類特殊的細(xì)胞，而非另兩者的一個(gè)特殊激活狀態(tài)。同時(shí)該四項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TOX的表達(dá)對(duì)于慢性感染或癌癥模型中的抗原特異CD8+ 耗竭T細(xì)胞的存活是必需的。敲除TOX后的T細(xì)胞雖然PD1等抑制性受體表達(dá)下降、細(xì)胞因子增多，呈現(xiàn)出較強(qiáng)的效應(yīng)功能，然而這些T細(xì)胞的數(shù)量會(huì)在后期大量下降，尤其會(huì)導(dǎo)致TCF1+的耗竭前體T細(xì)胞亞群缺失。E. John Wherry課題組發(fā)現(xiàn)這些前體細(xì)胞的缺失是由于TCF1和Eomes的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程失效導(dǎo)致的。因此，TOX對(duì)于T細(xì)胞正常功能的發(fā)揮以及耗竭T細(xì)胞的存活起到了關(guān)鍵作用；暗示當(dāng)環(huán)境中的抗原無(wú)法被清除時(shí)，TOX調(diào)節(jié)了T細(xì)胞介導(dǎo)的病毒控制和免疫反應(yīng)之間的平衡，防止了T細(xì)胞因過(guò)度激活而引起的細(xì)胞死亡。
?????? 此外，Andrea Schietinger課題組與Mary Philip課題組合作發(fā)現(xiàn)，即使體外重新刺激，TOX高表達(dá)的腫瘤特異T細(xì)胞也無(wú)法產(chǎn)生功能性細(xì)胞因子，暗示TOX相關(guān)的T細(xì)胞耗竭不可被逆轉(zhuǎn)。他們的研究特別發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)自發(fā)性肝癌模型的腫瘤特異T細(xì)胞中敲除TOX后，細(xì)胞雖未上調(diào)PD1、LAG3等調(diào)抑制性受體但仍處于失能狀態(tài)，暗示在腫瘤特異T細(xì)胞失能過(guò)程中抑制性受體的表達(dá)與細(xì)胞效應(yīng)功能的喪失并不緊密相關(guān)。
?????? 值得注意的是，TOX的表達(dá)既誘導(dǎo)抑制性受體的高表達(dá)，使T細(xì)胞進(jìn)入失去功能的耗竭狀態(tài)，同時(shí)又對(duì)維持耗竭T細(xì)胞在慢性感染或腫瘤中的存活至關(guān)重要，因此由TOX調(diào)控的T細(xì)胞耗竭可能是T細(xì)胞處于免疫抑制環(huán)境中的一種適應(yīng)機(jī)制。
?????? 已有研究表明，耗竭T細(xì)胞的特殊轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組特征會(huì)使其所處的失能狀態(tài)無(wú)法被逆轉(zhuǎn)，從而無(wú)法對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物產(chǎn)生持續(xù)的免疫應(yīng)答【6】。這四篇文章揭示的TOX相關(guān)調(diào)控機(jī)制可能給臨床上不響應(yīng)現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物病人的治療帶來(lái)新的思路，也為過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法中的T細(xì)胞耗竭以及細(xì)胞活性維持問(wèn)題提供了一定的指導(dǎo)意義。
?????? 如涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)請(qǐng)與我司聯(lián)系
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