? ? ? ?來源：藥學(xué)速覽 ▉ 導(dǎo)讀 ? ? ? ?上一期給大家簡要地介紹了一下固有免疫系統(tǒng)的防御策略，我們知道了當(dāng)你的腳趾被扎破以后，先天免疫的最強(qiáng)戰(zhàn)士巨噬細(xì)胞，能夠程序化地識(shí)別許多最常見的入侵病原，而且反應(yīng)是如此之快，整場(chǎng)戰(zhàn)斗短短數(shù)日就可以結(jié)束。這就是為什么幾天后的晚上，受傷的腳趾已完好如初，你也就可以再次泡熱水澡了。可以看出固有免疫系統(tǒng)在保護(hù)我們機(jī)體的過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。那么事實(shí)上，大約99%的動(dòng)物僅僅依靠物理屏障和固有免疫系統(tǒng)就足以保護(hù)它們了。然而，對(duì)于像我們一樣的脊椎動(dòng)物，大自然母親又給予了我們第三道防御的屏障—適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，而這是一個(gè)可以自我適應(yīng)并保護(hù)我們免受幾乎任何“入侵者”攻擊的強(qiáng)大系統(tǒng)。 圖片1：巨噬細(xì)胞
▉ 適應(yīng)性免疫系統(tǒng) ? ? ? ?適應(yīng)性免疫系統(tǒng)存在的線索可以追溯到18世紀(jì)90年代，那時(shí)英國著名的免疫學(xué)家愛德華·琴納(Edwar Jenner)開始用免疫的方法幫助英國人擺脫對(duì)天花病毒的恐懼。在那個(gè)年代，天花是主要的安全問題，以至于數(shù)十萬人死于該疾病，更多的人因?yàn)樘旎ā叭菝泊笞儭?。琴納發(fā)現(xiàn)，擠牛奶的女工往往都感染過一種叫牛痘的疾病，這種疾病會(huì)使她們的手上長出一些像是由天花病毒引起的瘡瘍一樣的病灶。同時(shí)琴納還注意到，那些得過牛痘的女工似乎再也不會(huì)得天花。 圖片2：愛德華·琴納
? ? ? ?因此琴納決定進(jìn)行一個(gè)大膽的實(shí)驗(yàn)。他收集了患牛痘的女工瘡瘍中流出的膿液，并將其接種至一個(gè)叫做James Phipps的男孩身上。后來當(dāng)這個(gè)男孩再一次接種來自患有天花的人瘡瘍里的膿液時(shí)，他并沒有感染天花。在拉丁語中，奶牛(cow)所對(duì)應(yīng)的詞是vacca，這也解釋了疫苗(vaccine)這一詞的由來。在這一事件中，歷史將愛德華琴納塑造成了一個(gè)英雄，但我認(rèn)為那個(gè)男孩才是真正的英雄。試想一下當(dāng)一個(gè)身形高大的男人手里拿著一個(gè)巨大的針管和一管膿液向你走來，那該是怎樣的一種感覺??！盡管如今再也不會(huì)有這樣的事發(fā)生，但我們?nèi)匀粦?yīng)該對(duì)琴納實(shí)驗(yàn)的成功感到感激，因?yàn)?/span>這為免疫接種開辟了全新的道路，從而拯救了無數(shù)的生命。 圖片3：疫苗
? ? ? ?天花并不是人類經(jīng)常會(huì)遇到的。而琴納的實(shí)驗(yàn)展示了，如果人的免疫系統(tǒng)有時(shí)間做準(zhǔn)備，它可以制造出保護(hù)我們免受 “入侵者”侵害的武器，而這個(gè)“入侵者”可以是它從未見過的。值得注意的是，天花疫苗的接種僅僅能保護(hù)我們免于天花病毒和與其相近的病毒（如牛痘），因此James Phipps仍然有可能得腮腺炎、麻疹和其他疾病。這就是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的典型特征：它可以適應(yīng)并獲得能力，抵御特定的“入侵者”。
▉? 抗體和B細(xì)胞 ? ? ? ?最終，免疫學(xué)家們確定，對(duì)抗天花的免疫力來源于循環(huán)在免疫個(gè)體血液之中的一些特殊的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)被命名為抗體(antibody)，而誘導(dǎo)這些抗體產(chǎn)生的物質(zhì)則被稱作抗原(antigen)。在前面的例子里，牛痘就是抗原。下圖是一個(gè)免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)的結(jié)構(gòu)示意圖。 圖片4：IgG
? ? ? ?如圖所示，一個(gè)IgG抗體分子是由兩對(duì)不同的蛋白質(zhì)所組成的，即重鏈(heavy chain,Hc)和輕鏈(light chain,Lc)。正是因?yàn)檫@樣的結(jié)構(gòu)，每一個(gè)分子都有兩個(gè)相同的“抓手”即Fab區(qū)，可以與抗原相結(jié)合。蛋白質(zhì)是用來構(gòu)建可以“抓住”進(jìn)攻者的抗體的理想分子，因?yàn)椴煌牡鞍踪|(zhì)可以折疊成數(shù)不清的復(fù)雜形狀。IgG占血液中抗體的75%，還有其他的四種抗體，分別是IgA，IgD，IgE和IgM。每一種抗體都是由B細(xì)胞產(chǎn)生的，而B細(xì)胞是一種誕生于骨髓的白細(xì)胞，后期可成熟為被稱作“抗體工廠“的漿細(xì)胞(plasma cell)。 圖片5：漿細(xì)胞
? ? ? ?除了有可以“抓住”抗原的“抓手”，每個(gè)抗體分子還有一個(gè)恒定區(qū)(Fc)的尾巴，可以和巨噬細(xì)胞一類的細(xì)胞膜上的受體結(jié)合。事實(shí)上，抗體的類型是由其Fc區(qū)特殊的結(jié)構(gòu)來劃分的，同時(shí)Fc區(qū)還決定了抗體會(huì)和哪一種免疫細(xì)胞結(jié)合以及如何發(fā)揮作用。 ? ? ? ?每一個(gè)抗體的“抓手”會(huì)和特定的抗原相結(jié)合，那么為了能獲得和許多不同抗原結(jié)合的抗體，就必須制造許多不同的抗體分子。那么，如果我們想要抗體能保護(hù)我們抵御任何可能的“侵略者”，那么我們究竟需要多少種不同的抗體分子呢？免疫學(xué)家所做的粗略估計(jì)顯示，那樣大概需要1億種抗體。由于每一個(gè)抗體分子的抗原結(jié)合區(qū)都是由一條重鏈和一條輕鏈組成的，我們可以將約10000條不同的重鏈與10000條不同的輕鏈混合配對(duì)，這樣就能得到我們需要的1億種不同的抗體分子了。然而，人類的細(xì)胞一共只有約25000個(gè)基因，所以如果每一條重鏈或輕鏈都是由不同的基因編碼的，那么大多數(shù)B細(xì)胞的遺傳信息只是用來制造抗體就快用完了，因此這正是問題所在。
▉? 模塊化設(shè)計(jì)產(chǎn)生抗體多樣性 ? ? ? ?在1977年，Susumu Tonegawa解決了B細(xì)胞是如何制造出1億種不同抗體的謎題，而他也因此獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。當(dāng)Tonegawa開始著手研究這個(gè)問題時(shí)，一個(gè)公認(rèn)的定理是每個(gè)細(xì)胞里的DNA都是相同的。這是有事實(shí)證明的，因?yàn)楫?dāng)一個(gè)卵細(xì)胞受精后，受精卵中的DNA會(huì)被復(fù)制并均等地傳給子細(xì)胞，而子細(xì)胞中的DNA又會(huì)被復(fù)制，并再次均等地傳給下一代子細(xì)胞，并一直這樣進(jìn)行下去。因此除了復(fù)制的過程中出現(xiàn)的錯(cuò)誤以外，我們身體里的每一個(gè)細(xì)胞都有著與最初的受精卵相同的DNA。然而Tonegawa假設(shè)，盡管上述的過程總體上是正確的，但是也有可能存在例外。他認(rèn)為，我們所有的B細(xì)胞都起始于同樣的DNA，但是在這些細(xì)胞成熟的過程中，編碼抗體的基因可能發(fā)生了改變，而這些改變可能足以使B細(xì)胞產(chǎn)生我們需要的1億種不同的抗體。 ? ? ? ?Tonegawa決定通過比較成熟B細(xì)胞和未成熟B細(xì)胞內(nèi)編碼抗體輕鏈的DNA序列，以驗(yàn)證他的猜想。的確，他發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)序列是不同的，且成熟B細(xì)胞內(nèi)編碼抗體的基因是通過模塊化設(shè)計(jì)得到的。
在每個(gè)B細(xì)胞中，編碼抗體重鏈的染色體上都有4種DNA模塊（基因片段），分別是V，D，J和C，而每一種模塊都有很多個(gè)復(fù)制品，同一種模塊的不同復(fù)制品之間有著微小的區(qū)別。例如，在人類的基因中，大約有40種不同的V模塊，25種不同的D模塊以及6種不同的J模塊等。B細(xì)胞通過選擇每一種基因模塊中的一個(gè)（可多可少，隨機(jī)）復(fù)制品，并將它們按下圖所示的方法拼接在一起，就組裝成了一個(gè)成熟B細(xì)胞的抗體重鏈基因。 圖片6：模塊化設(shè)計(jì)
? ? ? ?我們之前已經(jīng)見過這種用來產(chǎn)生多樣性的 “混合搭配”策略了。例如，我們的細(xì)胞運(yùn)用20種不同的氨基酸混合搭配，產(chǎn)生了數(shù)目巨大的不同的蛋白質(zhì)。在產(chǎn)生遺傳多樣性方面，一個(gè)人從Ta的父母那里繼承得到的染色體通過混合搭配，產(chǎn)生了最終進(jìn)入精子或卵細(xì)胞的一套染色體。大自然一旦有了一種精妙的設(shè)計(jì)，就會(huì)不斷地重復(fù)使用它，而模塊化設(shè)計(jì)就是大自然最精妙的設(shè)計(jì)之一。 ? ? ? ?編碼抗體輕鏈的DNA也是由選取基因片段然后拼接的方法組裝的。正是因?yàn)橛兄@么多不同的基因片段可以用來混合搭配，這種策略才能產(chǎn)生大約1千萬種不同的抗體，而這似乎還不夠。因此，為了進(jìn)一步增加抗體的多樣性，當(dāng)這些基因組合在一起后，還會(huì)有額外的堿基插入或刪除。加上這種連接多樣性(junctional diversity)，制造出1億種不同的B細(xì)胞并制造出相應(yīng)的不同抗體是毫無問題的。這種策略的神奇之處就在于，通過模塊化設(shè)計(jì)和連接多樣性，僅僅需要很少的遺傳信息就能創(chuàng)造出令人難以置信的抗體多樣性。
▉? 克隆選擇 ? ? ? ?人體的血液中，總共有大約30億個(gè)B細(xì)胞。這看起來似乎很多，但是如果其中包含著1億種不同的B細(xì)胞用來產(chǎn)生保護(hù)我們所需的1億種抗體，那么意味著平均每一種B細(xì)胞只有30個(gè)。換句話說，盡管我們的“武器庫”中有可以對(duì)抗?jié)撛诘娜魏巍扒致哉摺钡腂細(xì)胞，但任何一種B細(xì)胞的數(shù)量都很少。因此，當(dāng)我們受到 “入侵者”攻擊時(shí)，需要制造更多合適的B細(xì)胞。的確，B細(xì)胞是按需制造的。但是免疫系統(tǒng)怎么知道該多制造哪些B細(xì)胞呢？這一問題的答案就是免疫學(xué)中最簡潔的原則之一—克隆選擇原則。 圖片7：B細(xì)胞
? ? ? ?在B細(xì)胞將形成抗體所需的模塊混合搭配并拼接在一起后，會(huì)制造出少量的被稱為“抗體檢測(cè)器”的抗體，被稱為B細(xì)胞抗原受體(B cell receptor,BCR)。這些“抗體檢測(cè)器”將被轉(zhuǎn)運(yùn)至B細(xì)胞表面，然后會(huì)以抗原結(jié)合區(qū)向外的姿態(tài)錨定在細(xì)胞膜上。每個(gè)B細(xì)胞都有大約100000個(gè)BCR錨定在膜上，而同一個(gè)B細(xì)胞上的BCR都只能識(shí)別同一個(gè)抗原。 ? ? ? ?B細(xì)胞表面的BCR就像是一個(gè)“誘餌”，而它們所要搜尋的是，可以憑借Fab區(qū)的正確形狀而“抓”到的分子—同源抗原(cognate antigen)。可惜的是，絕大多數(shù)B細(xì)胞的搜尋都是徒勞的。例如，我們中的大多數(shù)人可能一輩子都不會(huì)感染SARS或HIV。因此我們身體里能制造抗體識(shí)別這些病毒的B細(xì)胞永遠(yuǎn)都不會(huì)找到和它們配對(duì)的分子。大多數(shù)B細(xì)胞一定是非常沮喪的，因?yàn)樗鼈兘K其一生都在搜索，但卻什么都沒搜到。 ? ? ? ?然而有時(shí)候，B細(xì)胞確實(shí)可以搜索到它們想要的東西。當(dāng)B細(xì)胞的BCR與它的同源抗原相結(jié)合時(shí)，那個(gè)B細(xì)胞將會(huì)被激活，體積增大并分裂成兩個(gè)子細(xì)胞，而這一過程被稱為增殖(proliferation)。兩個(gè)子細(xì)胞又一次體積增大并分裂成四個(gè)細(xì)胞，如此繼續(xù)下去。每一個(gè)細(xì)胞生長分裂的周期要花費(fèi)大約12小時(shí)，而這種增殖的時(shí)期大概要持續(xù)一周。因此到最后，會(huì)制造出大約20000個(gè)完全一樣的B細(xì)胞克隆，它們膜上的BCR都能識(shí)別相同的抗原。這樣我們就有足夠的B細(xì)胞形成強(qiáng)大的防御了。 圖片8：漿細(xì)胞
? ? ? ?在這個(gè)選中的B細(xì)胞增殖形成龐大的“克隆部隊(duì)”后，他們中的大多數(shù)會(huì)開始制造抗體。這些B細(xì)胞制造的抗體與最初展示在細(xì)胞膜上的BCR的不同之處在于，沒有“錨”會(huì)將它們固定在B細(xì)胞表面。因此，這些抗體將被轉(zhuǎn)運(yùn)出B細(xì)胞并進(jìn)入血液。當(dāng)一個(gè)B細(xì)胞全力工作時(shí)，可以每秒向外分泌出約2000個(gè)抗體分子。在使出九牛二虎之力后，大多數(shù)B細(xì)胞會(huì)在作為“抗體工廠”工作大約一周后就死亡。 圖片9：漿細(xì)胞
? ? ? ?當(dāng)你回想這一整個(gè)過程的時(shí)候，你會(huì)發(fā)現(xiàn)這真是一個(gè)了不起的策略。首先，因?yàn)锽細(xì)胞使用了模塊化設(shè)計(jì)的思路，僅僅用很少的基因就可以制造出足夠多的不同種類的抗體，可以識(shí)別一切可能的“入侵者”。其次，B細(xì)胞是被按需制造的，因此我們不會(huì)制造太多沒用的B細(xì)胞來填滿我們的身體，而是從很少的B細(xì)胞開始，挑選那些針對(duì)現(xiàn)存“入侵者”的有用的B細(xì)胞。一旦選中，B細(xì)胞迅速增殖形成龐大的“克隆部隊(duì)”，而部隊(duì)中的每一個(gè)B細(xì)胞戰(zhàn)士的抗體都對(duì)那個(gè)特定的“入侵者”有效。第三，在這些B細(xì)胞克隆長大后，大對(duì)數(shù)都會(huì)變成“抗體工廠”，批量制造可以抵御“入侵者”的抗體。最后，當(dāng)“入侵者”被消滅后，大多數(shù)B細(xì)胞會(huì)死亡。因此，我們的身體里不會(huì)充滿那些用來對(duì)付昨天的“入侵者”，而對(duì)明天將攻擊我們的“敵人”毫無作用的B細(xì)胞。
▉? 抗體的功能 ? ? ? ?非常有趣的是，盡管抗體在抵御“入侵者”的過程中發(fā)揮著非常重要的作用，但是抗體卻不會(huì)殺死任何東西，它們的任務(wù)是在“入侵者”身上留下“死亡之吻”，即給入侵的病原一個(gè)消滅標(biāo)記。如果你去一個(gè)非常奢華的婚禮，那么往往在你被允許享用香檳和蛋糕之前，會(huì)經(jīng)過一個(gè)迎賓隊(duì)伍。迎賓隊(duì)伍的職責(zé)之一是向新郎新娘介紹每一個(gè)人，而另一個(gè)職責(zé)則是確保外人不會(huì)進(jìn)入婚禮慶祝會(huì)。當(dāng)你穿過迎賓隊(duì)伍的時(shí)候，你會(huì)被一個(gè)熟悉所有被邀請(qǐng)人的人看到。如果他發(fā)現(xiàn)你不屬于這個(gè)婚禮，那么他將會(huì)叫來保鏢并讓你離開。他的工作就是分辨出那些不受歡迎的人，而不是將他們趕出去。而抗體也是這樣：他們識(shí)別“入侵者”，然后讓其他角色去干“臟活”。所有的人都是來祝福新郎和新娘的。 圖片10
? ? ? ?人們最常碰到的“入侵者”就是細(xì)菌和病毒了，而抗體可以和這二者結(jié)合并打上消滅標(biāo)記，免疫學(xué)家喜歡將其稱之為抗體調(diào)理(opsonize)了這些“入侵者”。“調(diào)理”這個(gè)詞來源于德語，原意是“為吃東西做準(zhǔn)備”。當(dāng)抗體調(diào)理細(xì)菌或病毒時(shí)，它們會(huì)用Fab區(qū)與“入侵者”結(jié)合，而Fc區(qū)可以和諸如巨噬細(xì)胞一樣的細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合。通過這種策略，抗體在“入侵者”和吞噬細(xì)胞之間架起了一座橋梁，把“入侵者”帶到吞噬細(xì)胞附近并將其交給吞噬細(xì)胞。 圖片11：調(diào)理作用
? ? ? ?事實(shí)上，更巧妙的地方在于當(dāng)巨噬細(xì)胞的Fc受體與調(diào)理了“入侵者”的抗體結(jié)合之后，巨噬細(xì)胞的“胃口”會(huì)大大增加，使其更具有吞噬作用。巨噬細(xì)胞的表面具有可以直接結(jié)合常見“入侵者”的蛋白，但是抗體的橋梁作用增加了巨噬細(xì)胞可以吞噬的敵人的類別，只要被抗體標(biāo)記了，那么不論該“入侵者”是否常見，吞噬細(xì)胞都可以吞噬它們。實(shí)際上，抗體讓巨噬細(xì)胞專注于“入侵者”，而如果沒有這種作用，那么一些不常見的“入侵者”可能會(huì)被忽略。 ? ? ? ?在病毒的攻擊下，抗體還有一些其他的重要功能。病毒是通過結(jié)合我們細(xì)胞膜上的特定受體進(jìn)入我們細(xì)胞的。當(dāng)然那些受體并不是專門為了讓病毒入侵才設(shè)置的，它們也是正常的受體，就像Fc受體一樣，有著正常的生理功能，但是病毒學(xué)會(huì)了利用這些受體為自己所用。一旦病毒結(jié)合了受體并進(jìn)入細(xì)胞，那么它就可以利用細(xì)胞的合成機(jī)器復(fù)制出很多的自己。這些新誕生的子代病毒會(huì)破壞細(xì)胞而出，甚至有時(shí)候殺死細(xì)胞，去繼續(xù)感染鄰近的其他細(xì)胞。而抗體可以在病毒還沒有進(jìn)入細(xì)胞時(shí)與其結(jié)合，從而阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞或進(jìn)入細(xì)胞后的增殖。有這樣功能的抗體被稱為中和抗體(neutralizing antibody)。例如一些中和抗體可以結(jié)合病毒與細(xì)胞受體結(jié)合的特定部位，從而阻斷病毒在細(xì)胞表面“停泊”。當(dāng)這種現(xiàn)象發(fā)生時(shí)，病毒就被“晾”在細(xì)胞外面，被抗體調(diào)理而準(zhǔn)備接受巨噬細(xì)胞的吞噬了。 圖片12：中和作用
▉? 總結(jié) ? ? ? ?本期主要介紹了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中B細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，這在固有免疫系統(tǒng)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加強(qiáng)了我們的防御系統(tǒng)的防御能力。那么，如果像病毒一樣的“侵略者”已經(jīng)進(jìn)入了我們的細(xì)胞，免疫系統(tǒng)有什么辦法能消滅那些病毒呢？預(yù)知后事如何，且聽下回分解！ ? ? ? ?如涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)請(qǐng)與我司聯(lián)系
參考資料: 圖片1,2：https://image.baidu.com/ 圖片3：https://www.walmart.com/ 圖片4,6,11：《How the immune system works》 圖片5,8,9：https://zhuanlan.zhihu.com/p/40895294 圖片7：https://zh.m.wikipedia.org 圖片10：http://m.tooopen.com/view/1134999.html 圖片12http://www.google.com.hk |
