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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 來源:Lucas? CancerEvolution ? ? ?? 發(fā)布時間：2019-7-6

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背景

著名進化生物學家Stephen Jay Gould在21世紀初曾提出一個問題，如果我們能夠把生命像磁帶一樣倒轉到最開始的起點，再次進化，我們是否還會得到相同的結果[1]? 盡管逆轉生命目前仍是一個猜想，但是癌癥的發(fā)生發(fā)展正像磁帶一樣每天進行播放或者重復播放，僅2012年在全球就有1400萬新發(fā)病例和820萬人患癌死亡，且這個數(shù)目預計在接下來的二十年內將會增長70%[2]。癌癥之所以有如此高致死率和低治愈率及其普遍存在的抗藥性，主要問題在于癌癥的異質性。癌癥進化過程中復雜多變的遺傳和表觀修飾突變給其進化發(fā)展方向帶來多種可能性，同時也正是由于這些突變資源，隨著高通量測序技術的發(fā)展，我們可以通過測序來獲取這些突變信息，來解碼癌癥的進化磁帶，推斷這些基因組變異在進化磁帶上的發(fā)生順序，挖掘癌癥進化過程中的關鍵事件，從而給癌癥的延緩甚至治愈提供方向。

縱觀目前已進行多區(qū)域測序的癌癥研究項目，不同癌癥類型的不同病人在腫瘤轉移或復發(fā)時出現(xiàn)的亞克隆編碼突變數(shù)目在0～8000范圍內高度變化（圖1）[3]。盡管在取樣過程中、癌癥分級、測序深度方面存在差異，但是可以明顯地看到在一些特定的癌癥類型中，如黑色素瘤、肺癌，主克隆突變數(shù)顯著高于其他癌癥類型，這可能是由于此類癌癥發(fā)生發(fā)展容易受到外界環(huán)境因素如紫外線照射和尼古丁類致癌物的影響（圖1）。同時高豐度的主克隆突變并不意味著高豐度的亞克隆突變，如初級神經腦膠質瘤擁有最高豐度亞克隆突變，但是其主克隆突變數(shù)卻較低，表明癌癥進化過程中存在多樣的突變機制，對于這類腫瘤，高豐度亞克隆突變可能是跟錯配修復缺陷有關[4-5]，而在非小細胞肺癌和膀胱癌中卻可能是由于APOBEC家族導致[6-8]。所以，在一些特定腫瘤里，主克隆突變反應了在腫瘤發(fā)生前的進化情況，亞克隆突變則更多地是癌癥發(fā)生后的進化情況，在腫瘤治療過程中，我們應該綜合考慮兩者情況。

圖1 不同癌癥類型非沉默突變的異質性程度分布

癌癥進化過程中關鍵突變發(fā)生的不同順序有時會導致截然不同的癌癥發(fā)展方向。在骨髓增殖類腫瘤中，先發(fā)生TET2突變將會導致造血干細胞等祖細胞擴張，而紅系祖細胞的增值會受到抑制直到出現(xiàn)JAK2突變；相反，若是JAK2突變發(fā)生在前，紅系祖細胞將會出現(xiàn)增值擴張而造血干細胞則會受到抑制。在臨床層面，JAK2突變在前的病人往往相比于先發(fā)生TET2突變的病人更可能出現(xiàn)紅細胞增多癥也更可能造成血栓（圖2）。對于兩者不同進化模式的治療方法也會有不同的側重點，因為針對早期的突變進行靶向治療，在一定程度上影響的是所有的癌癥細胞，所以ruxolitinib作為JAK2抑制劑在JAK2早期突變病人身上則會相對取得最佳治療效果[9]。

圖2 JAK2和TET不同突變順序對骨髓增殖類腫瘤的影響

?目前，大約有16種癌癥類型通過多區(qū)域取樣測序構建了對應的突變順序進化圖(表1)。以腎癌進化為例，往往是最早期發(fā)生了3p的雜合丟失和VHL突變，隨后同樣在3p的位置上再次出現(xiàn)了SETD2，BAP1等基因突變。癌癥進化過程中除了編碼突變還會存在甲基化修飾，拷貝數(shù)變化，結構變異等一系列突變，這些突變有時出現(xiàn)在癌癥進化的不同階段分別扮演不同的角色，同時這些突變之間也會存在協(xié)同或是相互影響，比如在非小細胞肺癌中，早期染色體不穩(wěn)定性會在一定程度上影響后期突變的異質性程度，也會顯著提高癌癥復發(fā)死亡的風險[10]。

表1 16種癌癥類型的早期和晚期克隆突變

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研究手段

1. 抗藥性或著復發(fā)的腫瘤患者。藥物治療前后，復發(fā)前后，至少2次取樣。

2. 多個轉移灶的腫瘤患者。對于多個轉移區(qū)域進行取樣。

3. 接受免疫藥物治療的腫瘤患者。免疫應答與不應答患者分組。

4. 以上均進行WES 測序，視前期結果和研究目的而定是否進行RNA測序，ctDNA，TCR 測序，CRISPR-Cas9 細胞系實驗驗證。

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研究方法

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研究案例

1. 白血病復發(fā)前后取樣揭示白血病進化歷史和關鍵突變(【文章解讀】時間維度多點取樣揭示腫瘤進化復發(fā)的關鍵突變,?Catherine J Wu et al, 2015, Nature)[11].

   

   多點時間維度的取樣測序可以揭示腫瘤的進化歷史，研究不同治療手段下抗藥性的根源，啟發(fā)下一步的治療靶標。

2. 多區(qū)域測序揭示非小細胞肺癌進化歷史(克隆進化分析-多區(qū)域測序,?Charles Swanton et al, 2017, NEJM)[10]

多區(qū)域取樣測序同樣也可以研究腫瘤的異質性和進化歷史，定位主克隆和亞克隆突變，在臨床治療和藥物開發(fā)方面更有針對性。?

3.ctDNA監(jiān)控非小細胞肺癌克隆結構動態(tài)變化(【文章解讀】系統(tǒng)的ctDNA分析揭示早期肺癌的進化,?Charles Swanton et al, 2017, Nature)[12]

通過ctDNA的方法對已構建的腫瘤進化結構進行監(jiān)控，對藥物治療和手術治療的療效進行評估，對腫瘤的抗藥性和復發(fā)進行預測。

挖掘能夠引起腫瘤免疫活性的抗原突變，尤其是相關的主克隆突變抗原，這將給接下來的免疫治療提供精準的方向。

5.解密免疫微環(huán)境異質性(文章解讀 | 腫瘤不同轉移時期的免疫微環(huán)境異質性研究,?Martin L. Miller et al, 2017, Cell)[14]

腫瘤免疫是一個腫瘤細胞和微環(huán)境相互作用的復雜過程，微環(huán)境也會存在免疫異質性，揭露它們之間的相互關系，在免疫細胞層面發(fā)掘出能夠引起特定T細胞抗原受體擴張的突變抗原，能夠進一步佐證突變靶標的正確性，給腫瘤免疫藥物的開發(fā)，如腫瘤免疫疫苗，小分子化合物，T細胞的體外改造和回輸，提供精準的方向和理論指導。

6.研究腫瘤免疫逃逸和免疫不應答機制(文章解讀 | Science新文揭示影響腫瘤免疫療法應答的關鍵因素,?Van Allen et al, 2018 & Shirley Liu et al, 2018 Science）[15-16]

免疫應答與不應答患者分組，常規(guī)基因組分析得到差異基因組變化，分析轉錄組數(shù)據(jù)，驗證是否影響到了免疫相關通路，最后利用crispr cas9 構建目標差異的野生型和突變型細胞系，實驗驗證免疫細胞的活性。

PBRM1基因在之前的腎癌基因組研究中突變率接近40%，而其所在的染色體變化如3p丟失占到了90%以上，幾乎覆蓋了透明細胞腎癌病人。該研究把PBRM1的功能性丟失與免疫應答建立了關聯(lián)，這對相關腎癌病人的腫瘤免疫用藥起到了臨床指導作用。同時，同期的哈佛大學劉小樂教授團隊也報道了PBRM1編碼蛋白質的PBAF復合物功能性丟失，增多了作用于IFNy相關基因的啟動子和增強子區(qū)域轉錄因子的染色質位點，從而提升了腫瘤細胞對IFNy的敏感性，最后提高了患者的免疫應答水平。由此可見，在基因組研究早期，我們對于PBRM1等顯著突變的認知只存在于其會促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，而隨著腫瘤免疫療法的興起，其在腫瘤治療方面還會存在積極作用，這提示我們，對于以往的基因組變化，我們以前看負面的事件，可能還會存在積極的一面，正所謂陰陽相生，希望在此基礎上，對腫瘤免疫尤其是抵抗機制有更深入全面的研究，造福廣大腫瘤患者。

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討論

癌癥進化是一個復雜多變的命題，癌細胞會根據(jù)周圍的微環(huán)境，隨著其改變而不斷適應進化。它既具有偶然性，因為它的突變方向不可預知，同時它又有收斂性，縱使它千變萬化，最終突變造成的功能紊亂卻總是發(fā)生在類似的生物學通路上。可以確定，我們可以通過對治療前和治療后的病人多次取樣，或者不同轉移灶進行多區(qū)域取樣，針對不斷變化的癌癥，解碼其進化路線和關鍵突變，在早期即針對性進行預防或抑制，同時以此為基礎設計panel，對于未來潛在的變化如抗藥性，療效評估，手術效果評估等，我們能通過ctDNA等液體活檢技術實時監(jiān)測其發(fā)展，最后結合腫瘤新抗原預測，免疫組庫測序，CRISPR-Cas9實驗驗證，把腫瘤基因組層面發(fā)現(xiàn)應用于腫瘤的臨床治療，真正實現(xiàn)腫瘤的個體化藥物開發(fā)和精準治療。